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　　2、) 发明名称 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种替卡格雷新型中间体 式 （I）所示化合物及其制备方法 ； 一种制备 如式 （I）所示的化合物的方法， 其包括 ： 使式 （II）所示化合物或式 （II）所示化合物的适 当盐与式 （III）所示化合物进行取代反应 ： 其中， R 表示 取代或未取代的苄基、 苯甲酰基。 本发明还公开了 新型中间体式 （I） 所示化合物用于制备式 （A） 所 示的替卡格雷化合物的方法， 用本发明所提供的 新型中间体制备替卡格雷的方法， 反应时间短， 后 处理简便， 产率高纯度高。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求。

　　3、书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103626743 A CN 103626743 A 1/2 页 2 1. 一种如式 （I） 所示的化合物 ： 其中， R 表示取代或未取代的苄基、 苯甲酰基或烷基。 2. 一种制备如式 （I） 所示的化合物的方法， 其包括 ： 使式 （II） 所示化合物或式 （II） 所 示化合物的适当盐与式 （III） 所示化合物进行取代反应 ： 其中， 式 (II) 中 R 表示取代或未取代的苄基、 苯甲酰基或烷基。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 所述取代。

　　4、反应所使用的溶剂为醇类溶剂、 醚类溶剂、 卤代溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 芳烃溶剂、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 二甲亚 砜、 N- 甲基吡咯烷酮或水或其组合。 4. 根据权利要求 3 所述的方法， 所述的醇类溶剂选自乙二醇、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇、 正丁醇或其组合 ； 所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、 、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 二甲 氧乙烷、 二乙二醇二甲醚、 三甘醇二甲醚或其组合 ； 所述的卤代溶剂选自二氯甲烷、 1,2- 二 氯乙烷、 氯仿或其组合 ； 所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或其组合 ； 所述的酮类 溶剂选自丙酮、 丁酮或。

　　5、其组合 ； 所述的芳烃溶剂选自苯、 甲苯、 二甲苯或其组合物。 5. 根据权利要求 2-4 任一所述的方法， 所述的溶剂为乙醇、 甲苯、 乙二醇或其组合。 6. 根据权利要求 2-5 任一所述的方法， 所述取代反应的反应温度为由室温到大约 150， 或者由室温到130， 或者由大约25到大约130、 或者由大约50到大约110、 或者由大约 60到大约 80。 7. 根据权利要求 2-6 任一所述的方法， 所述取代反应所使用的碱为碱金属或碱土金属 氢氧化物、 碱金属或碱土金属碳酸盐、 有机胺或其组合。 8. 根据权利要求 7 所述的方法， 所述取代反应所使用的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧 。

　　6、化锂、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺、 二乙胺、 二异丙胺、 丙胺、 甲胺、 二甲胺、 苯胺或其组合 ； 或者为碳酸钾、 三乙胺或其组合。 9. 一种用新型中间体式 （I） 所示化合物制备式 （A） 所示的替卡格雷化合物的方法， 其 方法包括以下步骤 ： a) 在适当酸和适当溶剂存在下， 在适当的温度下使式 （I） 所示化合物与碱金属亚硝酸 盐或有机亚硝酸盐发生环合反应制备得到式 （IV） 所示化合物 权 利 要 求 书 CN 103626743 A 2 2/2 页 3 其中， 式 （IV） 中的 R 具有和式 （I） 中相同的定义 ； 和 b） 在适当温度下， 在一定溶。

　　7、剂中， 在碱催化下将式 (IV) 所示化合物与式 （V） 所示化合 物或其盐进行偶合反应制备得到式 （VI） 所示化合物， 和 c） 在适当溶剂中， 式 (VI) 所示化合物在适当条件下进行去保护反应制备得到式 （A） 所 示的替卡格雷。 10. 一种如式 （II） 所示的化合物， 其中， 式 （II） 中的 R 具有和式 （I） 中相同的定义。 权 利 要 求 书 CN 103626743 A 3 1/7 页 4 替卡格雷的新型中间体及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体 及其制备方法。 背景技术 0002 美国专利 US6。

　　8、251910 和 US6525060 公开了一系列新的并 (4,5-D) 嘧啶化合 物， 其中， 替卡格雷是一种新型的， 具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于 血管平滑肌细胞上的嘌呤 2 受体亚型 P2Y12， 对 ADP 引起的血小板聚集有明显的抑制作用， 且口服使用后起效迅速， 因此能有效改善急性冠心病患者的症状。 0003 替卡格雷化学名为 (1S,2S,3R,5S)-3-7-(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基 ) 环丙 氨基 -5-( 硫丙基 )-3H-1,2,3 4,5-d 嘧啶 -3- 基 -5-(2- 羟基乙氧基 ) 环戊 烷 -1,2- 二醇， 其化。

　　10、5- 氨基 -6- 氯 -2-（丙硫基） -4- 嘧啶 基 氨基 四氢 -2,2- 二甲基 -3aH- 环戊并 d1,3 二氧杂环戊 -4- 基 氧基 乙醇， 新 型中间体在适当酸和亚硝酸盐催化下发生环合反应， 环合产物与 （1R,2S） -2-(3,4- 二氟苯 基 )- 环丙胺发生偶合反应， 偶合产物在酸性条件下发生去保护反应得到式 （A） 所示的替卡 格雷化合物。随后 PCT 申请 WO2010030224 报道了 WO2001092263 改进方法。用这种新型中 间体制备替卡格雷的方法， 涉及的取代反应、 环合反应、 偶合反应和去保护反应， 所述的反 应时间长， 过程操作冗长而繁琐， 。

　　11、不利于工业化生产。 发明内容 0006 本发明提供一种用于制备替卡格雷的新型的中间体， 所述新型的中间体为如式 （I） 所示的化合物 ： 0007 说 明 书 CN 103626743 A 4 2/7 页 5 0008 其中R是羟基保护基， 在一些实施例中R可以是取代或未取代的苄基、 苯甲酰基或 烷基 , 所述取代基可以选自烷基、 烷氧基、 芳基、 芳烷基、 卤素、 环烷基、 三氟甲基、 硝基、 氰 基、 三氟甲氧基、 酰胺基、 烷基羰基、 巯基、 烷基硫基的一个或多个 ； 在一些实施例中 R 为苄 基、 苯甲酰基或对甲氧基苄基。 0009 本发明另一方面提供新型中间体式 （I）所示化合物的制。

　　12、备方法， 其包括 ： 使式 （II） 所示化合物或式 （II） 所示化合物的适当盐与式 （III） 所示化合物进行取代反应 ： 0010 0011 其中， 式 （II） 中的 R 具有和式 （I） 中相同的定义。 0012 本发明所述的取代反应， 所使用的溶剂没有特别限制， 任何在一定程度上能溶解 起始原料并且不抑制还原反应的溶剂都可以使用。其中， 所述的溶剂非限制性地选自醇类 溶剂、 醚类溶剂、 卤代溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 芳烃溶剂、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲 基乙酰胺、 二甲亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮、 水或其组合。在一些实施例中 , 所述的醇类溶剂非 限制性地选自。

　　13、乙二醇、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或其组合。在某些实施例中 , 所 述的醚类溶剂非限制性地选自四氢呋喃、 、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 二甲氧乙烷、 二乙 二醇二甲醚、 三甘醇二甲醚或其组合 ； 在一些实施例中 , 所述的卤代溶剂非限制性地选自 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 氯仿或其组合 ； 在某些实施例中 , 所述的酯类溶剂非限制性地选 自乙酸乙酯、 乙酸异丙酯或其组合 ； 在某些实施例中 , 所述的酮类溶剂非限制性地选自丙 酮、 丁酮或其组合 ； 在另一些实施例中所述的芳烃溶剂非限制性地选自苯、 甲苯、 二甲苯或 其组合物。 在一些实施例中， 所述的溶剂为乙醇、。

　　14、 甲苯或其组合 ； 在一些实施例中， 所述的溶 剂为醇溶剂和芳烃溶剂的组合 ； 在某些实施例中， 所述溶剂为乙二醇、 甲苯或其组合。 0013 任何适合使用于所述的取代反应的温度都可以使用,在某些实施例中,所述取代 反应温度非限制性地可以是由室温到大约 150， 或者由大约 25到大约 130、 或者由大 约 50到大约 110、 或者由大约 60到大约 80。 0014 所述取代反应所使用的碱非限制性地可以是碱金属或碱土金属氢氧化物、 碱金属 或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合， 在一些实施例中非限制性地为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺、。

　　15、 二乙胺、 二异丙胺、 丙胺、 甲胺、 二 甲胺、 苯胺或其组合 ； 在另一些实施例中为碳酸钾、 三乙胺或其组合。 0015 本发明还提供新型中间体式 （I） 所示化合物用于制备式 （A） 所示的替卡格雷化合 物的方法， 其方法包括以下步骤 ： 0016 a） 在适当酸和适当溶剂存在下， 在适当的温度下使式 （I） 所示化合物与碱金属亚 硝酸盐 （如亚硝酸钠） 或有机亚硝酸盐 （如异戊基亚硝酸盐） 发生环合反应制备得到式 （IV） 所示化合物 说 明 书 CN 103626743 A 5 3/7 页 6 0017 0018 其中， 式 （IV） 中的 R 具有和式 （I） 中相同的定义 ； 和。

　　16、 0019 b） 在适当温度下， 在一定溶剂中， 在碱催化下将式 (IV) 所示化合物与式 （V） 所示 化合物或其盐进行偶合反应制备得到式 （VI） 所示化合物， 和 0020 0021 c） 在适当溶剂中， 式 (VI) 所示化合物在适当条件下进行去保护反应制备得到式 （A） 所示的替卡格雷。 0022 所述环合反应所使用适当酸， 非限制性地可以是有机酸， 诸如乙酸、 丙酸、 草酸、 苯 甲酸、 山梨酸、 柠檬酸、 苹果酸或其组合， 在一些实施例中为乙酸 ； 在另一些实施例中为苯甲 酸。 0023 所述环合反应所述适当溶剂， 非限制性地可以是极性溶剂或非极性溶剂， 非限制 性地包括芳烃溶剂。

　　17、 （诸如甲苯、 二甲苯或其组合） 、 醇类溶剂 （诸如甲醇、 乙醇、 丁醇、 叔丁醇、 异丙醇或其组合） 、 腈类溶剂 （诸如乙腈、 丙腈或其组合） 、 水或其组合 ； 在一些实施例中非限 制性地为甲苯、 二甲苯、 水中的一种或几种 ； 在一些实施例中为水 ； 在另一些实施例中为甲 苯和水的混合溶剂。 0024 所述环合反应的温度为 -10 摄氏度至所使用溶剂的沸点温度。 0025 所述偶合反应的适当温度非限制性地可以是由约 0至约 70， 在一些实施例中 为室温。 0026 所述偶合反应的溶剂非限制性地可以是极性溶剂或非极性溶剂， 非限制性地包括 芳烃溶剂 （诸如甲苯、 二甲苯或其组合） 、。

　　18、 醇类溶剂 （诸如甲醇、 乙醇、 丁醇、 叔丁醇、 异丙醇或 其组合） 、 腈类溶剂 （诸如乙腈、 丙腈或其组合） 、 水或其组合， 在一些实施例中为甲苯、 二甲 苯、 水中的一种或几种 ； 在一些实施例中为水 ； 在另一些实施例中为甲苯和水的混合溶剂。 0027 所述偶合反应使用的碱非限制性地可以是碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠和 三乙胺中的一种或几种， 在一些实施例中为碳酸钾 ； 在另一些实施例中为三乙胺。 0028 在一些实施例中， 所述去保护反应在碱性条件下脱除 R 保护基， 然后在酸性条件 下脱除二醇保护基。所述的碱非限制性地可以是碱金属或碱土金属烷氧化物、 碱金属或碱 土。

　　19、金属氢氧化物或碱或碱土金属碳酸盐或其组合。 0029 在一些实施例中所述去保护反应非限制性地还可以在强酸性条件下一步除去三 说 明 书 CN 103626743 A 6 4/7 页 7 个羟基保护基， 所述的强酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 三氟乙酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸或其组合。 0030 所述去保护反应的所使用的溶剂没有特别限制， 任何在一定程度上能溶解起始原 料并且不抑制还原反应的溶剂都可以使用。 其中， 所述的溶剂非限制性地可以是醇类溶剂、 醚类溶剂、 卤代溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 芳烃溶剂、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰 胺、 二甲亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮、。

　　20、 水或其组合。在一些实施例中 , 所述的醇类溶剂非限制性 地选自乙二醇、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇或其组合。在某些实施例中 , 所述的醚 类溶剂非限制性地选自四氢呋喃、 、 二氧六环、 甲基叔丁基醚、 二甲氧乙烷、 二乙二醇二 甲醚、 三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中 , 所述的卤代溶剂非限制性地选自二氯甲 烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿或其组合。 在某些实施例中,所述的酯类溶剂非限制性地选自乙酸 乙酯、 乙酸异丙酯或其组合。在某些实施例中 , 所述的酮类溶剂非限制性地选自丙酮、 丁酮 或其组合。 所述的芳烃溶剂非限制性地选自苯、 甲苯、 二甲苯或其组合物。 在一些实。

　　21、施例中， 所述的溶剂为单一的溶剂， 例如乙醇或甲苯 ； 在一些实施例中， 所述的溶剂为选自以上所述 溶剂的组合， 例如醇溶剂和芳烃溶剂的组合， 在某些实施例中， 所述溶剂为乙二醇醇和甲苯 的组合。 0031 用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法， 反应时间短， 后处理简便， 产 率高纯度高。 0032 本发明中 “室温” 指的是温度由大约 15到大约 35。 0033 在本发明的上下文中， 无论是否使用 “大约” 或 “约” 等字眼， 所有在此公开了的数 字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现 1%、 2%、 5%、 7%、 8%、 10%、 15% 或 20% 等差异。 每当公开。

　　23、7%、 98%、 99% 或 100%。另外， 还特别包含了在此公开了的上述以两个 D 数字定义的数值范 围。 具体实施方式 0034 本发明实施例公开了一种替卡格雷的新型中间体， 这种中间体的制备方法以及用 这种新型中间体制备替卡格雷的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺 参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的， 它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人 员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组 合， 来实现和应用本发明技术。 为了进一步理解本发明， 下面。

　　本发明公开了一种替卡格雷新型中间体式（I）所示化合物及其制备方法；一种制备如式（I）所示的化合物的方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：其中，R表示取代或未取代的苄基、苯甲酰基。本发明还公开了新型中间体式（I）所示化合物用于制备式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。

　　2.一种制备如式（I）所示的化合物的方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：

　　3.根据权利要求2所述的方法，所述取代反应所使用的溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮或水或其组合。

　　4.根据权利要求3所述的方法，所述的醇类溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合；所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合；所述的卤代溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合；所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合；所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮或其组合；所述的芳烃溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或其组合物。

　　5.根据权利要求2-4任一所述的方法，所述的溶剂为乙醇、甲苯、乙二醇或其组合。

　　6.根据权利要求2-5任一所述的方法，所述取代反应的反应温度为由室温到大约150℃，或者由室温到130℃，或者由大约25℃到大约130℃、或者由大约50℃到大约110℃、或者由大约60℃到大约80℃。

　　7.根据权利要求2-6任一所述的方法，所述取代反应所使用的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、有机胺或其组合。

　　8.根据权利要求7所述的方法，所述取代反应所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、 氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、苯胺或其组合；或者为碳酸钾、三乙胺或其组合。

　　9.一种用新型中间体式（I）所示化合物制备式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步骤：

　　a)在适当酸和适当溶剂存在下，在适当的温度下使式（I）所示化合物与碱金属亚硝酸盐或有机亚硝酸盐发生环合反应制备得到式（IV）所示化合物

　　b）在适当温度下，在一定溶剂中，在碱催化下将式(IV)所示化合物与式（V）所示化合物或其盐进行偶合反应制备得到式（VI）所示化合物，和

　　c）在适当溶剂中，式(VI)所示化合物在适当条件下进行去保护反应制备得到式（A）所示的替卡格雷。

　　本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗血小板凝集药替卡格雷的新型中间体及其制备方法。

　　美国专利US6251910和US6525060公开了一系列新的并(4,5-D)嘧啶化合物，其中，替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。

　　美国专利US6525060首次报道了替卡格雷的制备方法，专利中所报道的制备方法需要使用危险和爆炸性试剂如DIBAL-H、NaH，以及昂贵的四氧化锇，后处理步骤需要用柱层析方法，不适合工业化生产；PCT申请WO2001092263报道了通过2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-基]氧基｝-1-乙醇与4,6-二氯-2-（丙硫烷基）-5-嘧啶胺发生取代反应生成一种新型中间体[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-[[5-氨基-6-氯-2-（丙硫基）-4-嘧啶基]氨基]四氢-2,2-二甲基-3aH-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基]氧基]乙醇，新型中间体在适当酸和亚硝酸盐催化下发生环合反应，环合产物与（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺发生偶合反应，偶合产物在酸性条件下发生去保护反应得到式（A）所示的替卡格雷化合物。随后PCT申请WO2010030224报道了WO2001092263改进方法。用这种新型中间体制备替卡格雷的方法，涉及的取代反应、环合反应、偶合反应和去保护反应，所述的反应时间长， 过程操作冗长而繁琐，不利于工业化生产。

　　本发明提供一种用于制备替卡格雷的新型的中间体，所述新型的中间体为如式（I）所示的化合物：

　　其中R是羟基保护基，在一些实施例中R可以是取代或未取代的苄基、苯甲酰基或烷基,所述取代基可以选自烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、卤素、环烷基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、酰胺基、烷基羰基、巯基、烷基硫基的一个或多个；在一些实施例中R为苄基、苯甲酰基或对甲氧基苄基。

　　本发明另一方面提供新型中间体式（I）所示化合物的制备方法，其包括：使式（II）所示化合物或式（II）所示化合物的适当盐与式（III）所示化合物进行取代反应：

　　本发明所述的取代反应，所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制还原反应的溶剂都可以使用。其中，所述的溶剂非限制性地选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、芳烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂非限制性地选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚类溶剂非限制性地选自四氢呋喃、、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合；在一些实施例中,所述的卤代溶剂非限制性地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合；在某些实施例中,所述的酯类溶剂非限制性地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合；在某些实施例中,所述的酮类溶剂非限制性地选自丙酮、丁酮或其组合；在另一些实施例中所述的芳烃溶剂非限制性地选自苯、甲苯、二甲苯或其组合物。在一些实施例中，所述的溶剂为 乙醇、甲苯或其组合；在一些实施例中，所述的溶剂为醇溶剂和芳烃溶剂的组合；在某些实施例中，所述溶剂为乙二醇、甲苯或其组合。

　　任何适合使用于所述的取代反应的温度都可以使用,在某些实施例中,所述取代反应温度非限制性地可以是由室温到大约150℃，或者由大约25℃到大约130℃、或者由大约50℃到大约110℃、或者由大约60℃到大约80℃。

　　所述取代反应所使用的碱非限制性地可以是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合，在一些实施例中非限制性地为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、二异丙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、苯胺或其组合；在另一些实施例中为碳酸钾、三乙胺或其组合。

　　本发明还提供新型中间体式（I）所示化合物用于制备式（A）所示的替卡格雷化合物的方法，其方法包括以下步骤：

　　a）在适当酸和适当溶剂存在下，在适当的温度下使式（I）所示化合物与碱金属亚硝酸盐（如亚硝酸钠）或有机亚硝酸盐（如异戊基亚硝酸盐）发生环合反应制备得到式（IV）所示化合物

　　b）在适当温度下，在一定溶剂中，在碱催化下将式(IV)所示化合物与式（V）所示化合物或其盐进行偶合反应制备得到式（VI）所示化合物，和

　　c）在适当溶剂中，式(VI)所示化合物在适当条件下进行去保护反应制备得到式（A）所示的替卡格雷。

　　所述环合反应所使用适当酸，非限制性地可以是有机酸，诸如乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、山梨酸、柠檬酸、苹果酸或其组合，在一些实施例中为乙酸；在另一些实施例中为苯甲酸。

　　所述环合反应所述适当溶剂，非限制性地可以是极性溶剂或非极性溶剂，非限制性地包括芳烃溶剂（诸如甲苯、二甲苯或其组合）、醇类溶剂（诸如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇或其组合）、腈类溶剂（诸如乙腈、丙腈或其组合）、水或其组合；在一些实施例中非限制性地为甲苯、二甲苯、水中的一种或几种；在一些实施例中为水；在另一些实施例中为甲苯和水的混合溶剂。

　　所述偶合反应的适当温度非限制性地可以是由约0℃至约70℃，在一些实施例中为室温。

　　所述偶合反应的溶剂非限制性地可以是极性溶剂或非极性溶剂，非限制性地包括芳烃溶剂（诸如甲苯、二甲苯或其组合）、醇类溶剂（诸如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、异丙醇或其组合）、腈类溶剂（诸如乙腈、丙腈或其组合）、水或其组合，在一些实施例中为甲苯、二甲苯、水中的一种或几种；在一些实施例中为水；在另一些实施例中为甲苯和水的混合溶剂。

　　所述偶合反应使用的碱非限制性地可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和三乙胺中的一种或几种，在一些实施例中为碳酸钾；在另一些实施例中为三乙胺。

　　在一些实施例中，所述去保护反应在碱性条件下脱除R保护基，然后在酸性条件下脱除二醇保护基。所述的碱非限制性地可以是碱金属或碱土金属烷氧化物、碱金属或碱土金属氢氧化物或碱或碱土金属碳酸盐或其组合。

　　在一些实施例中所述去保护反应非限制性地还可以在强酸性条件下一步除去三个羟基保护基，所述的强酸选自盐酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或其组合。

　　所述去保护反应的所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制还原反应的溶剂都可以使用。其中，所述的溶剂非限制性地可以是醇类溶剂、醚类溶剂、卤代溶剂、酯类溶剂、 酮类溶剂、芳烃溶剂、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、水或其组合。在一些实施例中,所述的醇类溶剂非限制性地选自乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其组合。在某些实施例中,所述的醚类溶剂非限制性地选自四氢呋喃、、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。在一些实施例中,所述的卤代溶剂非限制性地选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或其组合。在某些实施例中,所述的酯类溶剂非限制性地选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在某些实施例中,所述的酮类溶剂非限制性地选自丙酮、丁酮或其组合。所述的芳烃溶剂非限制性地选自苯、甲苯、二甲苯或其组合物。在一些实施例中，所述的溶剂为单一的溶剂，例如乙醇或甲苯；在一些实施例中，所述的溶剂为选自以上所述溶剂的组合，例如醇溶剂和芳烃溶剂的组合，在某些实施例中，所述溶剂为乙二醇醇和甲苯的组合。

　　用本发明所提供的新型中间体制备替卡格雷的方法，反应时间短，后处理简便，产率高纯度高。

　　在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15%orN+/-20%值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是，包含了该范围内的以下数值：D=DL+K*(DU-DL)，其中K是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量。如：1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，还特别包含了在此公开了的上述以两个D数字定义的数值范围。

　　本发明实施例公开了一种替卡格雷的新型中间体，这种中间体的制备方法以及用这种新型中间体制备替卡格雷的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经 通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

　　在250ml反应瓶中加入(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊二烯并[d][1,3]-二氧杂环戊-4-醇（3.0g），60ml乙酸乙酯，碳酸钾（4.84g）。冷却至0℃，加入20ml水，溶解澄清。保持0℃滴加氯甲酸苄酯（3.6g）。滴加结束，保温20min，升至室温搅拌3小时，乙酸乙酯萃取，有机层用20ml水洗一次。有机层减压浓缩，得到化合物a：2.68g。

　　将化合物a（2.68g）溶于30ml四氢呋喃中，然后加入叔丁醇钾（1.5g），冷却至-10℃。缓慢加入2-溴苯甲酸乙酯（3.0g）的四氢呋喃溶液，在-10度下反应2小时，有机相再分别用50ml水洗2次。浓缩过硅胶柱（EA:PE=1:6），得化合物b，2.14g。

　　将化合物b（2.0g）溶于25ml甲醇中，再加入0.22g钯碳，然后常温常压通入氢气搅拌过夜过滤浓缩，得化合物c，1.2g。

　　在反应瓶中加入50ml乙醇,投入化合物c（1.3g），然后投入4,6-二氯-2-（丙硫烷基）-5-嘧啶胺（1.02g）。在搅拌下滴加二异丙基乙胺（2.0g）。然后升温至100℃反应1小时。降至室温搅拌过夜。往反应液中加入60ml水和120ml乙酸乙酯萃取，静置分层，除去水层，有机相水洗（60ml×2）,60ml饱和食盐水洗。合并有机相、浓缩，过硅胶柱（EA:PE=1:6）得化合物d，1.9g。

　　将化合物d（0.80g）溶于30ml甲苯中，然后加入0.8ml乙酸，冷却至15℃，缓慢加入亚硝酸钠（120mg）的水溶液。室温下搅拌4小时,反应结束静置分层，除去水层，有机相用碳酸钾水溶液洗两次，直接用于下步反应。

　　将反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺（2R）-2-羟基-2-苯基乙酸盐（0.5g）加入到实施例5制备得到的反应液中，控温约15℃，将0.5g碳酸钾溶于10ml水中，然后加入到反应液中，15℃搅拌过夜。反应结束后，静置分去水层，然后有机层用乙酸的水溶液洗两次，最后再用20ml饱和食盐水洗一次。有机相直接用于下一步反应。

　　将甲醇钠（1.5g）加入实施例6制备得到的反应液中，在加入10ml甲醇，室温下搅拌过夜。静置分层，水层用20ml甲苯萃取一次，合并有机层，然后用20ml水洗，所得的有机层直接用于下一步反应。

　　将7ml盐酸和28ml甲醇加入由实施例7制备得到的反应液中，在15℃搅拌8小时,反应结束后，分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8。然后用乙酸乙酯萃取（30ml×3），有机层浓缩。得黄色固体产物替卡格雷0.69g。

　　将7ml三氟乙酸和28ml甲醇加入由实施例6制备得到的甲苯反应液中，在15℃搅拌8小时后分去有机层，水层加入适量碳酸钾至pH约为8，然后用乙酸乙酯萃取（30ml×3），有机层浓缩，得黄色固体替卡格雷0.72g。